Fil-Konferenza tat-Tilqim u s-Saħħa, l-esperti talbu li "kulħadd għandu jagħti attenzjoni lill-vaċċini tal-mRNA, li jipprovdu lill-bnedmin b'ħsieb illimitat."Allura x'inhu eżattament vaċċin mRNA?Kif ġiet skoperta u x'inhu l-valur tal-applikazzjoni tagħha?Jista 'jirreżisti l-COVID-19 li qed jaħrab madwar id-dinja?Pajjiżi żviluppa b'suċċess vaċċin tal-mRNA?Illum, ejja nitgħallmu dwar il-passat u l-preżent tal-vaċċini tal-mRNA.

01
X'inhu l-mRNA fil-vaċċini tal-mRNA?

L-mRNA (Messenger RNA), jiġifieri messaġġier RNA, huwa tip ta' RNA single-stranded li huwa traskritt minn linja ta' DNA bħala mudell u jġorr informazzjoni ġenetika li tista' tiggwida s-sintesi tal-proteini.F'termini ta 'layman, l-mRNA jirreplika l-informazzjoni ġenetika ta' fergħa waħda ta 'DNA bi stranded doppju fin-nukleu, u mbagħad iħalli n-nukleu biex jipproduċi proteini fiċ-ċitoplasma.Fiċ-ċitoplasma, ir-ribosomi jimxu tul l-mRNA, jaqraw is-sekwenza bażi tagħha, u jittraduċuha fl-aċidu amminiku korrispondenti tiegħu, u fl-aħħar mill-aħħar jiffurmaw proteina (Figura 1).

Figura 1 proċess ta 'ħidma mRNA

02
X'inhu vaċċin mRNA u x'jagħmlu uniku?

Il-vaċċini tal-mRNA jintroduċu mRNA li jikkodifikaw antiġeni speċifiċi għall-mard fil-ġisem, u jużaw il-mekkaniżmu tas-sinteżi tal-proteini taċ-ċellula ospitanti biex jiġġeneraw antiġeni, u b'hekk iqanqlu rispons immuni.Normalment, sekwenzi mRNA ta 'antiġeni speċifiċi jistgħu jinbnew skond mard differenti, ippakkjati u trasportati f'ċelluli minn partiċelli ġodda nanocarrier tal-lipidi, u mbagħad is-sekwenzi mRNA ta' ribosomi umani jintużaw biex jittraduċu s-sekwenzi mRNA biex jipproduċu proteini antiġeni tal-mard, li huma rikonoxxuti mis-sistema awtoimmuni wara t-tnixxija biex tiġġenera r-rwol ta 'prevenzjoni tal-marda.

Figura 2. Effett in vivo tal-vaċċin tal-mRNA

Allura, x'inhu uniku dwar dan it-tip ta 'vaċċin mRNA meta mqabbel ma' vaċċini tradizzjonali?Il-vaċċini tal-mRNA huma l-aktar vaċċini avvanzati tat-tielet ġenerazzjoni, u hija meħtieġa aktar riċerka biex ittejjeb l-istabbiltà tagħhom, tirregola l-immunoġeniċità tagħhom u tiżviluppa teknoloġiji ġodda ta 'kunsinna.

L-ewwel ġenerazzjoni ta 'vaċċini tradizzjonali jinkludu prinċipalment vaċċini inattivati ​​u vaċċini ħajjin attenwati, li huma l-aktar użati.Vaċċini inattivati ​​jirreferu għall-ewwel jikkultivaw viruses jew batterji, u mbagħad inattivawhom bis-sħana jew kimiċi (ġeneralment formalin);vaċċini ħajjin attenwati jirreferu għal patoġeni li jimmodifikaw u jdgħajfu t-tossiċità tagħhom wara diversi trattamenti.iżda xorta jżomm l-immunoġeniċità tiegħu.It-tilqim fil-ġisem mhux se jikkawża l-okkorrenza ta 'mard, iżda l-patoġenu jista' jikber u jimmultiplika fil-ġisem, iqanqal ir-rispons immuni tal-ġisem, u jkollu rwol fil-kisba ta 'protezzjoni fit-tul jew tul il-ħajja.

It-tieni ġenerazzjoni ta 'vaċċini ġodda tinkludi vaċċini ta' subunità u vaċċini ta 'proteini rikombinanti.Il-vaċċin tas-subunità huwa vaċċin tas-subunità tal-vaċċin magħmul mill-komponenti immunoġeniċi protettivi ewlenin ta 'batterji patoġeniċi, jiġifieri permezz ta' dekompożizzjoni kimika jew proteolisi kkontrollata, l-istruttura tal-proteini speċjali tal-batterja u l-viruses tiġi estratta u skrinjata.Vaċċini magħmula minn frammenti immunoloġikament attivi;vaċċini tal-proteini rikombinanti huma proteini rikombinanti tal-antiġeni prodotti f'sistemi differenti ta' espressjoni taċ-ċelluli.

It-tielet ġenerazzjoni ta 'vaċċini avvanzati tinkludi vaċċini tad-DNA u vaċċini tal-mRNA.Huwa li tintroduċi direttament il-framment tal-ġene virali (DNA jew RNA) li tikkodifika ċerta proteina antiġenika fiċ-ċelloli somatiċi tal-annimali (injezzjoni tal-vaċċin fil-ġisem tal-bniedem), u tipproduċi l-proteina antiġenika permezz tas-sistema ta 'sintesi tal-proteini taċ-ċellula ospitanti, li tinduċi lill-ospitanti jipproduċi immunità għar-rispons tal-proteini antiġeniċi sabiex jintlaħaq l-iskop ta' prevenzjoni u trattament tal-mard.Id-differenza bejn it-tnejn hija li d-DNA l-ewwel jiġi traskritt f'mRNA u mbagħad il-proteina tiġi sintetizzata, filwaqt li l-mRNA jiġi sintetizzat direttament.

03
L-istorja tal-iskoperta u l-valur tal-applikazzjoni tal-vaċċin tal-mRNA

Fir-rigward tal-vaċċini tal-mRNA, irridu nsemmu xjenzat femminili eċċellenti, Kati Kariko, li waqqfet pedament sod ta 'riċerka xjentifika għall-miġja tal-vaċċini tal-mRNA.Hija kienet mimlija interess ta 'riċerka fl-mRNA waqt li kienet qed tistudja.F'aktar minn 40 sena ta 'karriera ta' riċerka xjentifika tagħha, hija sofriet intoppi ripetuti, ma applikatx għal fondi ta 'riċerka xjentifika, u ma kellhiex pożizzjoni stabbli ta' riċerka xjentifika, iżda dejjem insistiet fuq ir-riċerka tal-mRNA.

Kati Karito

Hemm tliet nodi importanti fil-miġja tal-vaċċini mRNA.

Fl-ewwel pass, irnexxielha tipproduċi l-molekula tal-mRNA mixtieqa permezz tal-kultura taċ-ċelluli, iżda ltaqgħet ma 'problema biex tagħmel l-mRNA tiffunzjona fil-ġisem: wara li tinjetta l-mRNA fil-ġurdien, ikun jinbela' mis-sistema immuni tal-ġurdien.Imbagħad iltaqgħet ma’ Weissman.Huma użaw molekula fit-tRNA imsejħa pseudouridine biex l-mRNA jevadi r-rispons immuni.][2].
Fit-tieni pass, madwar l-2000, il-Prof. Pieter Cullis studja LNPs tan-nanoteknoloġija tal-lipidi għall-kunsinna in vivo ta' siRNA għal applikazzjonijiet ta' sajlenser tal-ġeni [3][4].Organizzazzjoni Weissman Kariko et al.sabet li LNP huwa trasportatur adattat ta 'mRNA in vivo, u jista' jsir għodda siewja għall-kunsinna ta 'proteini terapewtiċi li jikkodifikaw mRNA, u sussegwentement ivverifikat fil-prevenzjoni tal-virus Zika, HIV u tumuri [5] ][6][7][8].

Fit-tielet pass, fl-2010 u l-2013, Moderna u BioNTech kisbu suċċessivament liċenzji tal-privattivi relatati mas-sintesi tal-mRNA mill-Università ta 'Pennsylvania għal aktar żvilupp.Katalin saret ukoll il-viċi president anzjan ta 'BioNTech fl-2013 biex tiżviluppa aktar vaċċini mRNA.

Illum, vaċċini mRNA jistgħu jintużaw f'mard infettiv, tumuri, u ażma.Fil-każ ta 'COVID-19 li qed jaħrab madwar id-dinja, il-vaċċini tal-mRNA jista' jkollhom rwol bħala vanguard.

04
Il-prospett tal-applikazzjoni tal-vaċċin tal-mRNA f'COVID-19

Bl-epidemija globali tal-COVID-19, il-pajjiżi qed jaħdmu iebes biex jiżviluppaw vaċċin biex titrażżan l-epidemija.Bħala tip ġdid ta 'vaċċin, il-vaċċin tal-mRNA kellu rwol ewlieni fil-miġja tal-epidemija tal-kuruna l-ġdida.Ħafna ġurnali ewlenin rrappurtaw ir-rwol tal-mRNA fil-koronavirus il-ġdid tas-SARS-CoV-2 (Figura 3).

Figura 3 Rapport dwar vaċċini mRNA biex jipprevjenu koronavirus ġdid (minn NCBI)

L-ewwelnett, ħafna xjentisti rrappurtaw ir-riċerka tal-vaċċin tal-mRNA (SARS-CoV-2 mRNA) kontra l-koronavirus il-ġdid fil-ġrieden.Pereżempju: vaċċin tal-mRNA (mRNA-LNP) modifikat b'nanopartiċelli lipidi inkapsulati b'nukleosidi, injezzjoni b'doża waħda tinduċi risponsi qawwija taċ-ċelluli CD4+ T u CD8+ T tat-tip 1, risponsi ta 'ċelluli B ta' plażma u memorja b'ħajja twila, u rispons ta 'antikorpi newtralizzanti robust u Sostnut.Dan jindika li l-vaċċin mRNA-LNP huwa kandidat promettenti kontra COVID-19[9][10].

It-tieni, xi xjenzati qabblu l-effetti ta 'SARS-CoV-2 mRNA u vaċċini tradizzjonali.Meta mqabbel ma 'vaċċini ta' proteini rikombinanti: vaċċini mRNA huma ferm superjuri għal vaċċini ta 'proteini fir-rispons taċ-ċentru ġerminali, attivazzjoni Tfh, produzzjoni ta' antikorpi newtralizzanti, ċelluli B tal-memorja speċifika u ċelloli tal-plażma b'ħajja twila [11] .

Imbagħad, hekk kif il-kandidati tal-vaċċin tal-mRNA SARS-CoV-2 daħlu fi provi kliniċi, tqajjem tħassib dwar it-tul qasir tal-protezzjoni tal-vaċċin.Ix-xjentisti żviluppaw forma inkapsulata fil-lipidi ta 'vaċċin mRNA modifikat bin-nukleosidi msejjaħ mRNA-RBD.Injezzjoni waħda tista 'tiġġenera antikorpi newtralizzanti qawwija u risponsi ċellulari, u tista' kważi kompletament tipproteġi ġrieden mudell infettati b'2019-nCoV, b'livelli għoljin ta 'antikorpi newtralizzanti miżmuma għal mill-inqas 6.5 xhur.Din id-dejta tissuġġerixxi li doża waħda ta 'mRNA-RBD tipprovdi protezzjoni fit-tul kontra l-isfida tas-SARS-CoV-2 [12].
Hemm ukoll xjenzati li jaħdmu biex jiżviluppaw vaċċini ġodda sikuri u effettivi kontra COVID-19, bħall-vaċċin BNT162b.Macaques protetti minn SARS-CoV-2, ipproteġi l-passaġġ respiratorju t'isfel minn RNA virali, ipproduċew antikorpi qawwija ħafna, u ma wrew l-ebda sinjali ta 'titjib tal-mard.Żewġ kandidati bħalissa qed jiġu evalwati fi provi tal-fażi I, u l-evalwazzjoni fil-provi globali tal-fażi II/III għaddejja wkoll, u l-applikazzjoni tinsab fil-kantuniera [13].

05
L-istatus tal-vaċċin tal-mRNA fid-dinja

Fil-preżent, BioNTech, Moderna u CureVac huma magħrufa bħala l-aqwa tliet mexxejja fid-dinja tat-terapija mRNA.Fosthom, BioNTech u Moderna huma fuq quddiem fir-riċerka u l-iżvilupp tat-tilqima l-ġdida tal-kuruna.Moderna ilha tiffoka fuq ir-riċerka u l-iżvilupp ta 'mediċini u vaċċini relatati mal-mRNA.Il-vaċċin ta 'prova ta' fażi III ta 'COVID-19 mRNA-1273 huwa l-proġett tal-kumpanija li qed jikber b'rata mgħaġġla.BioNTech hija wkoll kumpanija ta 'riċerka u żvilupp ta' mediċina mRNA u vaċċini ewlieni fid-dinja, b'total ta '19-il mediċina/vaċċin mRNA, li 7 minnhom daħlu fl-istadju kliniku.CureVac ilha tiffoka fuq ir-riċerka u l-iżvilupp ta 'mediċini/vaċċini mRNA, u hija l-ewwel kumpanija fid-dinja li tistabbilixxi linja ta' produzzjoni ta 'RNA konformi mal-GMP, li tiffoka fuq tumuri, mard infettiv u mard rari.

Prodotti relatati:Inibitur RNase
Kliem ewlieni: vaċċin tal-miRNA, iżolament tal-RNA, estrazzjoni tal-RNA, RNase Inhibitor

Referenzi:1.K Karikó, Buckstein M , Ni H , et al.Soppressjoni tar-Rikonoxximent tal-RNA minn Riċetturi li jixbħu Toll: L-Impatt tal-Modifikazzjoni tan-Nukleoside u l-Oriġini Evoluzzjonarju tal-RNA[J].Immunità, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H , Welsh FA , et al.Inkorporazzjoni ta 'Pseudouridine F'mRNA Rendi Vettur Superjuri Nonimmunogenic B'Kapaċità Traslazzjonali Żieda u Stabbiltà Bijoloġika [J].Terapija Molekulari, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Avvanzi riċenti fit-teknoloġiji tal-liposomi u l-applikazzjonijiet tagħhom għall-kunsinna sistemika tal-ġeni[J].Reviżjonijiet Avvanzati dwar il-Konsenja tad-Droga, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.Lipid Nanoparticle Technology għal Traduzzjoni Klinika ta 'siRNA Therapeutics[J].Accounts of Chemical Research, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden, et al.Kinetika ta' espressjoni ta' mRNA modifikat bin-nukleosidi mogħtija f'nanopartiċelli tal-lipidi lill-ġrieden b'rotot varji[J].Ġurnal ta’ Rilaxx Kontrollat ​​Ġurnal Uffiċjali tas-Soċjetà ta’ Rilaxx Kontrollat, 2015.6.Protezzjoni tal-virus Zika permezz ta’ tilqim wieħed b’doża baxxa ta’ mRNA modifikat bin-nukleosidi[J].Natura, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N , Secreto AJ , Shan X , et al.L-amministrazzjoni ta 'mRNA modifikat bin-nukleosidi li jikkodifika antikorp newtralizzanti b'mod wiesa' jipproteġi ġrieden umanizzati mill-isfida tal-HIV-1[J].Komunikazzjonijiet tan-Natura, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L, et al.Eliminazzjoni ta' tumuri kbar fil-ġrieden minn antikorpi bispeċifiċi kkodifikati bl-mRNA[J].Nature Medicine, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, et al.Vaċċin mRNA Termostabbli kontra COVID-19[J].Ċellula, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, et al.Tilqim Uniku b'Vaċċini tal-mRNA Modifikat bin-Nukleoside Tqanqal Rispons Immuni Ċellulari u Umorali qawwija kontra SARS-CoV-2 fil-ġrieden - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K , Castao D , Atria DG , et al.Il-vaċċini tal-mRNA SARS-CoV-2 Trawwem Rispons qawwijin taċ-Ċentru Ġerminali Speċifiċi għall-Antiġeni Assoċjati mal-Ġenerazzjoni ta' Antikorpi Newtralizzanti[J].Immunità, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.Vaċċin mRNA b'doża waħda jipprovdi protezzjoni fit-tul għall-ġrieden transġeniċi hACE2 minn SARS-CoV-2[J].Komunikazzjonijiet tan-Natura.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.Vaċċini immunoġeniċi BNT162b jipproteġu macaques rhesus minn SARS-CoV-2[J].Natura, 2021:1-10.