• facebook
  • linkedin
  • youtube

Bl-iżvilupp kontinwu tat-teknoloġija tal-bijoloġija molekulari, ir-relazzjoni bejn mutazzjonijiet tal-ġeni u difetti u mard kisbet fehim aktar u aktar fil-fond.L-aċidi nukleiċi ġibdu ħafna attenzjoni minħabba l-potenzjal kbir tagħhom għall-applikazzjoni fid-dijanjosi u t-trattament tal-mard.Drogi ta 'aċidu nuklejku jirreferu għal frammenti ta' DNA jew RNA sintetizzati artifiċjalment b'funzjonijiet ta 'trattament tal-mard.Tali mediċini jistgħu jaġixxu direttament fuq ġeni fil-mira li jikkawżaw il-mard jew mRNAs fil-mira li jikkawżaw il-mard, u għandhom rwol fit-trattament tal-mard fil-livell tal-ġeni.Meta mqabbla ma 'mediċini ta' molekula żgħira tradizzjonali u mediċini ta 'antikorpi, mediċini ta' aċidu nuklejku jistgħu jirregolaw l-espressjoni ta 'ġeni li jikkawżaw il-mard mill-għerq, u għandhom il-karatteristiċi li "jittrattaw is-sintomi u jfejqu l-kawża ewlenija".Drogi ta 'aċidu nuklejku għandhom ukoll vantaġġi ovvji bħal effiċjenza għolja, tossiċità baxxa, u speċifiċità għolja.Peress li l-ewwel mediċina ta 'aċidu nuklejku fomivirsen sodium tnediet fl-1998, ħafna mediċini ta' aċidu nuklejku ġew approvati għal trattament kliniku.

Il-mediċini ta 'l-aċidu nuklejku bħalissa fis-suq globalment jinkludu prinċipalment aċidu nuklejku antisens (ASO), RNA żgħir ta' interferenza (siRNA), u aptamers ta 'aċidu nuklejku.Ħlief għall-aptamers tal-aċidu nuklejku (li jistgħu jaqbżu 30 nukleotidi), il-mediċini tal-aċidu nuklejku huma ġeneralment oligonukleotidi komposti minn 12 sa 30 nukleotidi, magħrufa wkoll bħala drogi oligonukleotidi.Barra minn hekk, miRNAs, ribozymes u deoxyribozymes wrew ukoll valur kbir ta 'żvilupp fit-trattament ta' diversi mard.Id-drogi tal-aċidu nuklejku saru wieħed mill-aktar oqsma promettenti fir-riċerka u l-iżvilupp tal-bijomediċina llum.

Eżempji ta 'drogi approvati ta' aċidu nuklejku

asdsada

Aċidu nuklejku antisens

It-teknoloġija antisense hija teknoloġija ġdida għall-iżvilupp tad-droga bbażata fuq il-prinċipju tal-kumplimentazzjoni tal-bażi Watson-Crick, bl-użu ta 'frammenti ta' DNA jew RNA komplementari speċifiċi sintetizzati jew sintetizzati b'mod artifiċjali mill-organiżmu biex jirregolaw speċifikament l-espressjoni tal-ġeni fil-mira.L-aċidu nuklejku antisens għandu sekwenza bażi komplementari għall-RNA fil-mira u jista 'jingħaqad miegħu speċifikament.L-aċidi nuklejċi antisens ġeneralment jinkludu DNA antisens, RNA antisens u ribozymes.Fosthom, minħabba l-karatteristiċi ta 'stabbiltà għolja u spiża baxxa ta' DNA antisens, DNA antisens tokkupa pożizzjoni dominanti fir-riċerka u l-applikazzjoni attwali ta 'mediċini ta' aċidu nuklejku antisens.

Fomivirsen sodium (isem kummerċjali Vitravene) ġie żviluppat minn Ionis Novartis.F'Awwissu 1998, l-FDA approvatha għat-trattament tar-retinite taċ-ċitomegalovirus f'pazjenti immunokompromessi (prinċipalment pazjenti bl-AIDS), u saret l-ewwel mediċina ta 'aċidu nuklejku li titqiegħed fis-suq.Fomivirsen jinibixxi l-espressjoni parzjali tal-proteina ta 'CMV billi jorbot ma' mRNA speċifiku (IE2), u b'hekk jirregola l-espressjoni ta 'ġeni virali biex jinkisbu effetti terapewtiċi.Madankollu, minħabba l-emerġenza ta 'terapija antiretrovirali ta' effiċjenza għolja, li naqqset ħafna n-numru ta 'pazjenti, fl-2002 u l-2006, Novartis ikkanċellat l-awtorizzazzjoni tas-suq tal-mediċini Fomivirsen fl-Ewropa u l-Istati Uniti rispettivament, u l-prodott ġie sospiż mis-suq.

Mipomersen sodium (isem kummerċjali Kynamro) huwa mediċina ASO żviluppata mill-kumpanija Franċiża Genzyme.F'Jannar 2013, l-FDA approvatha għat-trattament tal-iperkolesterolemija familjali omozigota.Mipomersen jinibixxi l-espressjoni tal-proteina ApoB-100 (apolipoprotein) billi jorbot ma 'ApoB-100mRNA, u b'hekk inaqqas b'mod sinifikanti l-kolesterol tal-lipoproteini ta' densità baxxa tal-bniedem, lipoproteina ta 'densità baxxa u indikaturi oħra, iżda minħabba effetti sekondarji bħal tossiċità tal-fwied, 13 ta' Diċembru, 2012, l-applikazzjoni għal bejgħ liċenzjat istess għall-mediċina EMA wkoll tiċħad.

F'Settembru 2016, Eteplirsen (isem kummerċjali Exon 51) żviluppat minn Sarepta għat-trattament tad-distrofija muskolari Duchenne (DMD) ġie approvat mill-FDA.Pazjenti DMD normalment ma jistgħux jesprimu proteina anti-atrofika funzjonali minħabba mutazzjonijiet fil-ġene DMD fil-ġisem.Eteplirsen jingħaqad speċifikament mal-exon 51 tal-RNA pre-messaġġier (Pre-mRNA) tal-proteina, ineħħi l-exon 51, u jerġa 'jġib xi ġeni downstream L-espressjoni normali ta', traskrizzjoni u traduzzjoni biex tinkiseb parti minn distrofina, sabiex jinkiseb l-effett terapewtiku.

Nusinersen hija mediċina ASO żviluppata minn Spinraza għat-trattament tal-atrofija muskolari tas-sinsla u ġiet approvata mill-FDA fit-23 ta 'Diċembru 2016. Fl-2018, Inotesen żviluppat minn Tegsedi għat-trattament ta' amyloidosis transthyretin ereditarja adulta ġiet approvata mill-FDA.Fl-2019, Golodirsen, żviluppat minn Sarepta għat-trattament tad-distrofija muskolari Duchenne, ġie approvat mill-FDA.Għandu l-istess mekkaniżmu ta 'azzjoni bħal Eteplirsen, u s-sit ta' azzjoni tiegħu jsir exon 53. Fl-istess sena, Volanesorsen, żviluppat b'mod konġunt minn Ionisand Akcea għat-trattament ta 'iperkilomikronemia familjari, ġie approvat mill-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini (EMA).Volanesorsen jirregola l-metaboliżmu tat-trigliċeridi billi jinibixxi l-produzzjoni ta 'apolipoprotein C-Ⅲ, iżda għandu wkoll l-effett sekondarju li jbaxxi l-livelli tal-plejtlits.

 

Defibrotide hija taħlita oligonukleotide bi proprjetajiet ta 'plasmin żviluppati minn Jazz.Fiha 90% DNA single-stranded u 10% DNA double-stranded.Ġie approvat mill-EMA fl-2013 u sussegwentement approvat mill-FDA għat-trattament ta 'vini epatiċi severi.Mard okklussiv.Defibrotide jista 'jżid l-attività tal-plasmin, iżid l-attivatur tal-plażminoġenu, jippromwovi r-regolazzjoni 'l fuq ta' trombomodulin, u jnaqqas l-espressjoni tal-fattur von Willebrand u l-inibituri tal-attivatur tal-plażminoġenu biex jinkisbu effetti terapewtiċi

siRNA     

siRNA huwa framment żgħir ta 'RNA b'tul u sekwenza speċifiċi prodotti billi jinqatgħu l-RNA fil-mira.Dawn is-siRNAs jistgħu speċifikament jinduċu d-degradazzjoni tal-mRNA fil-mira u jiksbu effetti ta 'sajlenser tal-ġeni.Meta mqabbel ma 'drogi kimiċi ta' molekula żgħira, l-effett tas-sajlenser tal-ġeni tad-drogi siRNA għandu speċifiċità u effiċjenza għolja.

Fil-11 ta 'Awwissu 2018, l-ewwel mediċina siRNA patisiran (isem kummerċjali Onpattro) ġiet approvata mill-FDA u mnedija uffiċjalment.Din hija waħda mill-istadji ewlenin fl-istorja tal-iżvilupp tat-teknoloġija tal-interferenza tal-RNA.Patisiran ġie żviluppat b'mod konġunt minn Alnylam u Genzyme, sussidjarja ta 'Sanofi.Hija mediċina siRNA għat-trattament ta 'amyloidosis ereditarja medjata mit-thyroxine.Fl-2019, givosiran (isem kummerċjali Givlaari) ġie approvat mill-FDA bħala t-tieni mediċina siRNA għat-trattament ta 'porfirja epatika akuta fl-adulti.Fl-2020, Alnylam żviluppa mediċina primarja tat-tip I għat-trattament tat-tfal u l-adulti.Lumasiran b'oxaluria għolja kien approvat mill-FDA.F'Diċembru 2020, Inclisiran, żviluppat b'mod konġunt minn Novartis u Alnylam għat-trattament tal-iperkolesterolemija tal-adulti jew dislipidemija mħallta, ġie approvat mill-EMA.

Aptamer

L-aptameri tal-aċidu nukleiku huma oligonukleotidi li jistgħu jorbtu ma 'varjetà ta' molekuli fil-mira bħal molekuli organiċi żgħar, DNA, RNA, polipeptidi jew proteini b'affinità u speċifiċità għolja.Meta mqabbla ma ' l-antikorpi, aptamers ta ' l-aċidu nuklejku għandhom il-karatteristiċi ta ' sinteżi sempliċi, spiża aktar baxxa u firxa wiesgħa ta ' miri, u għandhom potenzjal usa ' għall-applikazzjoni tad-droga fid-dijanjosi, it-trattament u l-prevenzjoni tal-mard.

Pegaptanib huwa l-ewwel droga aptamer ta 'aċidu nuklejku żviluppata minn Valeant għat-trattament ta' deġenerazzjoni makulari mxarrba relatata mal-età u ġiet approvata mill-FDA fl-2004. Sussegwentement, ġiet approvata mill-EMA u l-PMDA f'Jannar 2006 u Lulju 2008 u marret fis-suq.Pegaptanib jinibixxi l-anġjoġenesi permezz tal-kombinazzjoni ta 'struttura spazjali u fattur ta' tkabbir endoteljali vaskulari biex jinkisbu effetti terapewtiċi.Minn dakinhar, iltaqgħet ma 'kompetizzjoni minn drogi simili Lucentis, u s-sehem tas-suq tagħha naqas ħafna.

Id-drogi ta 'l-aċidu nukleiku saru hot spot fis-suq tad-droga klinika u l-ġdida minħabba l-effett kurattiv notevoli tagħhom u ċ-ċiklu qasir ta' żvilupp.Bħala droga emerġenti, tiffaċċja sfidi filwaqt li tiffaċċja opportunitajiet.Minħabba l-karatteristiċi eżoġeni tiegħu, l-ispeċifiċità, l-istabbiltà u l-kunsinna effettiva ta 'aċidi nuklejċi saru l-kriterji ewlenin biex jiġi ġġudikat jekk l-oligonukleotidi jistgħux isiru mediċini ta' l-aċidu nuklejku effettivi ħafna.Effetti mhux fil-mira dejjem kienu punt ewlieni ta 'mediċini ta' aċidu nuklejku li ma jistgħux jiġu injorati.Madankollu, mediċini ta 'aċidu nuklejku jistgħu jaffettwaw l-espressjoni ta' ġeni li jikkawżaw il-mard mill-għerq, u jistgħu jiksbu speċifiċità ta 'sekwenza fil-livell ta' bażi waħda, li għandha l-karatteristiċi ta '"trattament tal-kawża ewlenija u trattament tas-sintomi".Fid-dawl tal-varjabbiltà ta 'aktar u aktar mard, it-trattament ġenetiku biss jista' jikseb riżultati permanenti.Bit-titjib kontinwu, il-perfezzjoni u l-progress ta 'teknoloġiji relatati, mediċini ta' aċidu nuklejku rappreżentati minn aċidi nukleiċi antisens, siRNA, u aptamers ta 'aċidu nuklejku żgur li se jqabbdu mewġa ġdida fit-trattament tal-mard u l-industrija farmaċewtika.

Referenzi:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Analiżi tas-suq tal-mediċini tal-aċidu nuklejku f'pajjiżi u kontromiżuri[J].Ġurnal Ċiniż tal-Inġinerija Bijoloġika, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Progress tar-riċerka fil-farmakoloġija ta' mediċini ta' aċidu nuklejku kkummerċjalizzati[J].Ġurnal Ċiniż tal-Farmaċewtiċi, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analiżi tal-effikaċja u l-progress tar-riċerka tal-mediċini tal-aċidu nuklejku fis-suq[J].Ġurnal Ċiniż ta 'Drogi Ġodda, 2019, 28(18): 2217-2224.

Dwar l-awtur: Sha Luo, ħaddiem tar-riċerka u l-iżvilupp tal-mediċina Ċiniża, bħalissa jaħdem għal kumpanija domestika kbira ta 'riċerka u żvilupp tad-droga, u hija impenjata għar-riċerka u l-iżvilupp ta' mediċini Ċiniżi ġodda.

Prodotti relatati:

Cell Direct RT-qPCR kit


Ħin tal-post: Nov-19-2021