Sors: Mikro Mediku
Wara t-tifqigħa ta 'COVID-19, żewġ vaċċini mRNA ġew approvati malajr għall-kummerċjalizzazzjoni, li ġibdet aktar attenzjoni għall-iżvilupp ta' mediċini ta 'aċidu nuklejku.F'dawn l-aħħar snin, għadd ta 'mediċini ta' aċidu nuklejku li għandhom il-potenzjal li jsiru mediċini blockbuster ippubblikaw dejta klinika, li tkopri mard tal-qalb u metaboliku, mard tal-fwied, u varjetà ta 'mard rari.Drogi ta 'aċidu nuklejku huma mistennija li jsiru l-mediċini ta' molekula żgħira li jmiss u mediċini ta 'antikorpi.It-tielet l-akbar tip ta 'droga.
Kategorija tad-droga tal-aċidu nuklejku
L-aċidu nukleiku huwa kompost makromolekulari bijoloġiku ffurmat mill-polimerizzazzjoni ta 'ħafna nukleotidi, u huwa wieħed mis-sustanzi l-aktar bażiċi tal-ħajja.Drogi ta 'aċidu nuklejku huma varjetà ta' oligoribonucleotides (RNA) jew oligodeoxyribonucleotides (DNA) b'funzjonijiet differenti, li jistgħu jaġixxu direttament fuq ġeni fil-mira li jikkawżaw il-mard jew mRNAs fil-mira biex jittrattaw mard fil-livell tal-ġene Ir-rwol ta '.
▲ Il-proċess ta' sinteżi mid-DNA għal RNA għal proteini (Sors tal-immaġni: bing)
Fil-preżent, id-drogi ewlenin ta 'l-aċidu nuklejku jinkludu aċidu nuklejku antisens (ASO), RNA ta' interferenza żgħir (siRNA), microRNA (miRNA), RNA attivant żgħir (saRNA), RNA messaġġier (mRNA), aptamer u ribozyme., Drogi konjugati ta 'l-aċidu nuklejku ta' l-antikorpi (ARC), eċċ.
Minbarra l-mRNA, ir-riċerka u l-iżvilupp ta 'mediċini oħra ta' aċidu nuklejku rċeviet ukoll aktar attenzjoni f'dawn l-aħħar snin.Fl-2018, l-ewwel mediċina siRNA fid-dinja (Patisiran) ġiet approvata, u kienet l-ewwel mediċina ta 'aċidu nuklejku li tuża s-sistema ta' konsenja LNP.F'dawn l-aħħar snin, il-veloċità tas-suq tal-mediċini tal-aċidu nuklejku aċċellerat ukoll.Fl-2018-2020 biss, hemm 4 mediċini siRNA, Tliet mediċini ASO ġew approvati (FDA u EMA).Barra minn hekk, Aptamer, miRNA u oqsma oħra għandhom ukoll ħafna mediċini fl-istadju kliniku.
Vantaġġi u sfidi ta 'mediċini ta' aċidu nuklejku
Mis-snin tmenin, ir-riċerka u l-iżvilupp ta 'mediċini ġodda bbażati fuq il-mira espandew gradwalment, u ġew skoperti numru kbir ta' mediċini ġodda;drogi kimiċi tradizzjonali ta 'molekula żgħira u mediċini antikorpi t-tnejn jeżerċitaw effetti farmakoloġiċi billi jorbtu mal-proteini fil-mira.Il-proteini fil-mira jistgħu jkunu Enżimi, riċetturi, kanali tal-joni, eċċ.
Għalkemm il-mediċini ta 'molekula żgħira għandhom il-vantaġġi ta' produzzjoni faċli, amministrazzjoni orali, proprjetajiet farmakokinetiċi aħjar, u passaġġ faċli permezz ta 'membrani taċ-ċelluli, l-iżvilupp tagħhom huwa affettwat mid-drogabilità tal-mira (u jekk il-proteina fil-mira għandhiex l-istruttura u d-daqs tal-but xierqa)., Fond, polarità, eċċ.);skond artiklu f'Nature2018, 3,000 biss mill-~20,000 proteina kodifikata mill-ġenoma tal-bniedem jistgħu jkunu mediċini, u 700 biss għandhom mediċini korrispondenti żviluppati (fil-kimiċi Prinċipalment ta 'molekula żgħira).
L-akbar vantaġġ tal-mediċini tal-aċidu nuklejku huwa li mediċini differenti jistgħu jiġu żviluppati biss billi tinbidel is-sekwenza bażi tal-aċidu nuklejku.Meta mqabbel ma 'mediċini li jaħdmu fil-livell ta' proteina tradizzjonali, il-proċess ta 'żvilupp tiegħu huwa sempliċi, effiċjenti u bijoloġikament speċifiku;meta mqabbla mat-trattament fil-livell tad-DNA ġenomika, il-mediċini tal-aċidu nuklejku m'għandhom l-ebda riskju ta 'integrazzjoni tal-ġeni u huma aktar flessibbli fil-ħin tat-trattament.Il-medikazzjoni tista' titwaqqaf meta l-ebda kura ma tkun meħtieġa.
Drogi ta 'aċidu nuklejku għandhom vantaġġi ovvji bħal speċifiċità għolja, effiċjenza għolja u effett fit-tul.Madankollu, b'ħafna vantaġġi u żvilupp aċċellerat, il-mediċini tal-aċidu nuklejku qed jiffaċċjaw ukoll diversi sfidi.
Waħda hija l-modifika tal-RNA biex ittejjeb l-istabbiltà tal-mediċini tal-aċidu nuklejku u tnaqqas l-immunoġeniċità.
It-tieni huwa l-iżvilupp ta 'trasportaturi biex jiżguraw l-istabbiltà tal-RNA matul il-proċess ta' trasferiment tal-aċidu nuklejku u mediċini tal-aċidu nuklejku biex jilħqu ċelloli/organi fil-mira;
It-tielet huwa t-titjib tas-sistema tal-kunsinna tad-droga.Kif tittejjeb is-sistema tat-twassil tad-droga biex jinkiseb l-istess effett b'dożi baxxi.
Modifika kimika ta 'mediċini ta' aċidu nuklejku
Drogi ta 'aċidu nuklejku eżoġenu jeħtieġ li jegħlbu bosta ostakli sabiex jidħlu fil-ġisem biex ikollhom rwol.Dawn l-ostakli kkawżaw ukoll diffikultajiet fl-iżvilupp ta 'mediċini ta' aċidu nuklejku.Madankollu, bl-iżvilupp ta 'teknoloġiji ġodda, xi wħud mill-problemi diġà ġew solvuti permezz ta' modifika kimika.U l-avvanz fit-teknoloġija tas-sistema ta 'konsenja kellu rwol vitali fl-iżvilupp ta' mediċini ta 'aċidu nuklejku.
Il-modifika kimika tista 'ttejjeb il-kapaċità tal-mediċini RNA biex jirreżistu d-degradazzjoni minn endonucleases u exonucleases endoġeni, u ttejjeb ħafna l-effikaċja tad-drogi.Għal mediċini siRNA, il-modifika kimika tista 'wkoll ittejjeb is-selettività tal-fergħat antisens tagħhom biex tnaqqas l-attività RNAi mhux fil-mira, u tibdel il-proprjetajiet fiżiċi u kimiċi biex ittejjeb il-kapaċitajiet ta' kunsinna.
1. Modifikazzjoni kimika taz-zokkor
Fl-istadju bikri tal-iżvilupp tad-droga tal-aċidu nuklejku, ħafna komposti tal-aċidu nuklejku wrew attività bijoloġika tajba in vitro, iżda l-attività tagħhom in vivo kienet imnaqqsa ħafna jew mitlufa kompletament.Ir-raġuni ewlenija hija li l-aċidi nuklejċi mhux modifikati jinqasmu faċilment minn enzimi jew sustanzi endoġeni oħra fil-ġisem.Il-modifika kimika taz-zokkor tinkludi prinċipalment il-modifika tal-hydroxyl b'2 pożizzjonijiet (2'OH) taz-zokkor għal metossi (2'OMe), fluworin (F) jew (2'MOE).Dawn il-modifiki jistgħu jżidu b'suċċess l-attività u s-selettività, inaqqsu l-effetti mhux fil-mira, u jnaqqsu l-effetti sekondarji.
▲Modifikazzjoni kimika taz-zokkor (sors ta 'stampa: referenza 4)
2. Modifikazzjoni tal-iskeletru tal-aċidu fosforiku
Il-modifika kimika l-aktar użata komunement tas-sinsla tal-fosfat hija fosforothioate, jiġifieri, ossiġnu mhux bridging fis-sinsla tal-fosfat tan-nukleotide jiġi sostitwit bil-kubrit (modifika PS).Il-modifika PS tista 'tirreżisti d-degradazzjoni tan-nukleażi u ttejjeb l-interazzjoni ta' mediċini ta 'aċidu nuklejku u proteini tal-plażma.Kapaċità li torbot, tnaqqas ir-rata ta 'tneħħija mill-kliewi u żżid il-half-life.
▲ Trasformazzjoni ta 'phosphorothioate (sors ta' stampa: referenza 4)
Għalkemm PS jista 'jnaqqas l-affinità ta' aċidi nuklejċi u ġeni fil-mira, il-modifika PS hija aktar idrofobika u stabbli, għalhekk għadha modifika importanti biex tinterferixxi ma 'aċidi nuklejċi żgħar u aċidi nuklejċi antisens.
3. Modifika taċ-ċirku b'ħames membri tar-ribose
Il-modifika taċ-ċirku b'ħames membri ta 'ribose tissejjaħ il-modifika kimika tat-tielet ġenerazzjoni, inkluż BNAs ta' aċidu nuklejku msakkra bl-aċidu nuklejku pont, peptide aċidu nuklejku PNA, phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO, dawn il-modifiki jistgħu jkomplu jtejbu mediċini ta 'aċidu nuklejku Reżistenza għal nukleażi, affinità mtejba, eċċ.
4. Modifiki kimiċi oħra
Bi tweġiba għall-ħtiġijiet differenti ta 'mediċini ta' aċidu nuklejku, ir-riċerkaturi normalment jagħmlu modifiki u trasformazzjonijiet fuq bażijiet u ktajjen tan-nukleotidi biex iżidu l-istabbiltà ta 'mediċini ta' aċidu nuklejku.
S'issa, il-mediċini kollha li jimmiraw l-RNA approvati mill-FDA huma analogi tal-RNA ta 'inġinerija kimika, li jappoġġjaw l-utilità tal-modifika kimika.Oligonukleotidi single-stranded għal kategoriji speċifiċi ta 'modifika kimika jvarjaw biss fis-sekwenza, iżda kollha għandhom proprjetajiet fiżiċi u kimiċi simili, u għalhekk għandhom farmakokinetiċi u proprjetajiet bijoloġiċi komuni.
Kunsinna u amministrazzjoni ta 'mediċini ta' aċidu nuklejku
Drogi ta 'aċidu nuklejku li jiddependu biss fuq modifika kimika għadhom faċilment degradati malajr fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm, mhumiex faċli biex jakkumulaw fit-tessuti fil-mira, u mhumiex faċli biex jippenetraw b'mod effettiv il-membrana taċ-ċellula fil-mira biex jilħqu s-sit ta' azzjoni fiċ-ċitoplasma.Għalhekk, il-qawwa tas-sistema tal-kunsinna hija meħtieġa.
Fil-preżent, il-vettori tad-droga ta 'l-aċidu nuklejku huma prinċipalment maqsuma f'vetturi virali u mhux virali.L-ewwel jinkludi virus assoċjati mal-adenovirus (AAV), lentivirus, adenovirus u retrovirus, eċċ. Dawk jinkludu trasportaturi tal-lipidi, vesicles u simili.Mill-perspettiva ta 'drogi mqiegħda fis-suq, vettori virali u trasportaturi tal-lipidi huma aktar maturi fil-kunsinna ta' mediċini mRNA, filwaqt li mediċini żgħar ta 'aċidu nuklejku jużaw aktar trasportaturi jew pjattaformi tat-teknoloġija bħal liposomi jew GalNAc.
Sal-lum, il-biċċa l-kbira tat-terapiji tan-nukleotidi, inklużi kważi l-mediċini kollha approvati tal-aċidu nuklejku, ġew amministrati lokalment, bħall-għajnejn, is-sinsla tad-dahar u l-fwied.Nukleotidi huma ġeneralment polyanions idrofiliċi kbar, u din il-proprjetà tfisser li ma jistgħux jgħaddu faċilment mill-membrana tal-plażma.Fl-istess ħin, mediċini terapewtiċi bbażati fuq oligonukleotidi normalment ma jistgħux jaqsmu l-barriera tad-demm-moħħ (BBB), għalhekk il-kunsinna lis-sistema nervuża ċentrali (CNS) hija l-isfida li jmiss għal mediċini ta 'aċidu nuklejku.
Ta 'min jinnota li d-disinn tas-sekwenza tal-aċidu nuklejku u l-modifika tal-aċidu nuklejku bħalissa huma l-fokus tal-attenzjoni tar-riċerkaturi fil-qasam.Għal modifika kimika, aċidu nuklejku modifikat kimikament, disinn jew titjib tas-sekwenza ta 'aċidu nuklejku mhux naturali, kompożizzjoni ta' aċidu nuklejku, kostruzzjoni ta 'vettur, metodi ta' sinteżi ta 'aċidu nuklejku, eċċ. Is-suġġetti tekniċi huma ġeneralment suġġetti ta' applikazzjoni privattiva.
Ħu l-koronavirus il-ġdid bħala eżempju.Peress li l-RNA tagħha hija sustanza li teżisti f'forma naturali fin-natura, l-"RNA tal-koronavirus il-ġdid" innifsu ma jistax jingħata privattiva.Madankollu, jekk riċerkatur xjentifiku jiżola jew estratt RNA jew frammenti li mhumiex magħrufa fit-teknoloġija mill-koronavirus il-ġdid għall-ewwel darba u japplikah (pereżempju, jittrasformah f'vaċċin), allura kemm l-aċidu nuklejku kif ukoll il-vaċċin jistgħu jingħataw drittijiet ta' privattiva skont il-liġi.Barra minn hekk, il-molekuli tal-aċidu nuklejku sintetizzati artifiċjalment fir-riċerka tal-koronavirus il-ġdid, bħal primers, sondi, sgRNA, vectors, eċċ., Huma kollha oġġetti li jistgħu jiġu privattiva.
Rimarki ta' konklużjoni
Differenti mill-mekkaniżmu ta 'mediċini kimiċi ta' molekula żgħira tradizzjonali u mediċini ta 'antikorpi, mediċini ta' aċidu nuklejku jistgħu jestendu l-iskoperta tad-droga għal-livell ġenetiku qabel il-proteini.Huwa prevedibbli li bl-espansjoni kontinwa tal-indikazzjonijiet u t-titjib kontinwu tat-teknoloġiji tal-kunsinna u l-modifika, il-mediċini tal-aċidu nuklejku se popularize aktar pazjenti tal-mard u verament isiru klassi oħra ta 'prodotti splussivi wara drogi kimiċi ta' molekula żgħira u drogi tal-antikorpi.
Materjali ta' referenza:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Mgħallem tal-Għerf."Analiżi tal-privattiva ta' drogi bl-aċidu nuklejku"
4. CICC: drogi ta 'aċidu nuklejku, wasal iż-żmien
Prodotti Relatati:
Kit PCR Dirett tat-Tessut tal-Annimali
Ħin tal-post: 24-Settembru 2021
